Pada tahun 1940, Ball bertemu dengan ketua kumpulan kelahiran Cuba Desi Arnaz semasa penggambaran Rodgers and Hart. Mereka berhubung serta-merta, dan melarikan diri pada 30 November 1940, dua bulan selepas filem itu dibuka.

Ball memfailkan perceraian pada tahun 1944, mendapatkan dekri interlokutori ; bagaimanapun, beliau dan Arnaz berdamai, menghalang kemasukan dekri muktamad. [51]

Pada 17 Julai 1951, kurang daripada tiga minggu sebelum hari lahirnya yang ke-40, Ball melahirkan anak perempuan Lucie Désirée Arnaz . Setahun setengah kemudian, beliau melahirkan Desiderio Alberto Arnaz IV, dikenali sebagai Desi Arnaz, Jr. Sebelum Desi Jr. dilahirkan, I Love Lucy mendapat rating yang hebat. Ball dan Arnaz telah menulis mengenai kehamilan ke dalam rancangan itu. Ball merancang agar adengan bersalin dalam siri itu dilakukan pada tarikh yang sama pembedahan bersalinnya dilakukan.

CBS menegaskan bahawa seorang wanita hamil tidak boleh ditayangkan di televisyen, dan perkataan "hamil" juga tidak boleh disebut di udara. Selepas mendapat kelulusan daripada beberapa tokoh agama, [52] rangkaian itu membenarkan jalan cerita kehamilan, tetapi menegaskan bahawa perkataan "expecting" digunakan dan bukannya "pregnant". (Arnaz ketawa apabila beliau sengaja tersalah sebut sebagai "spectin'". ) [53] Tajuk rasmi episod ini ialah "Lucy Is Enceinte", meminjam perkataan Perancis untuk mengandung; bagaimanapun, tajuk episod tidak pernah muncul pada skrin.

Episod itu disiarkan pada petang 19 Januari 1953, dengan 44 juta penonton menonton Lucy Ricardo mengalu-alukan Ricky kecil, manakala dalam kehidupan sebenar Ball melahirkan anak keduanya, Desi Jr., pada hari yang sama di Los Angeles. Kelahiran itu dijadikan muka depan keluaran pertama TV Guide untuk keluaran minggu 3–9 April 1953. [54]

Pada Oktober 1956, Ball, Arnaz, Vance, dan William Frawley semuanya muncul dalam rancangan khas Bob Hope di NBC, termasuk spoof I Love Lucy, satu-satunya masa keempat-empat bintang itu bersama dalam siaran berwarna. Menjelang akhir tahun 1950-an, Desilu telah menjadi sebuah syarikat besar, menyebabkan banyak tekanan untuk Ball dan Arnaz. 

Pada 3 Mac 1960, sehari selepas ulang tahun ke-43 Desi (dan sehari selepas penggambaran episod akhir The Lucy-Desi Comedy Hour ), Ball memfailkan kertas di Mahkamah Tinggi Santa Monica, mendakwa kehidupan berkahwin dengan Desi adalah "mimpi ngeri" dan tiada langsung seperti yang dipaparkan pada I Love Lucy . [55] Pada 4 Mei 1960, mereka bercerai; namun, sehingga kematiannya pada 1986, Arnaz dan Ball kekal berkawan dan sering berhubung mesra antara satu sama lain. Perceraiannya dalam kehidupan sebenar secara tidak langsung menemui jalan ke dalam siri televisyennya yang kemudian, kerana beliau selalu berlakon sebagai wanita yang belum berkahwin, kepada janda. [56] [57]

Pada tahun berikutnya, Ball membintangi muzikal Broadway Wildcat, dibintangi bersama Keith Andes dan Paula Stewart. Ia menandakan permulaan persahabatan selama 30 tahun dengan Stewart, yang memperkenalkan Ball kepada suami kedua Gary Morton. [58] Morton dan Ball berkahwin pada 19 November 1961. Menurut Ball, Morton mendakwa beliau tidak pernah melihat episod I Love Lucy kerana jadual kerjanya yang padat. Beliau segera melantik Morton ke dalam syarikat produksinya, mengajarnya perniagaan televisyen dan akhirnya mempromosikannya kepada penerbit; beliau juga kadang-kadang memainkan bahagian kecil pada pelbagai sirinya. [13] Mereka mempunyai rumah di Beverly Hills dan Palm Springs, California, dan di Snowmass Village, Colorado . [59] [60]

Ball secara terang-terangan menentang hubungan anaknya dengan pelakon Patty Duke. Kemudian, mengulas apabila anaknya berpacaran dengan Liza Minnelli, beliau berkata, "Saya merindui Liza, tetapi anda tidak boleh menjinakkan Liza." [13]